Forschungsschwerpunkt

Metastasen und Malignomrezidive entwickeln sich aus einem kleinen Anteil von Tumorzellen, die die Fähigkeit haben, sich an ständig ändernde Bedingungen anzupassen und dem dadurch ausgelösten Stress zu widerstehen. Die Untersuchung der bei der Stressresistenz beteiligten Signalwege ist wichtig, um neue Therapeutika zu entwickeln, die diese Signalkaskaden spezifisch blockieren. Darum untersuchen wir die Rolle von speziellen Zellrezeptoren der Neuropilin-Gruppe und der assoziierten Signalkaskaden in der Therapie- und Stressresistenz von malignen Zellen. Des Weiteren studieren wir die Rolle von Adaptormolekülen in der Zelle, die durch spezifische Peptide blockiert werden können. Unsere Forschungsgruppe kooperiert sehr eng mit Professor Kaustubh Datta und Professor Donald J Tindall an der Mayo Clinic in den USA. Ausserdem wird eng mit dem Universitätskrebszentrum (UCC), der Klinik für Strahlentherapie, Oncoray, der Klinik für Urologie und der Chirurgischen Klinik kooperiert.

Krebszellen können verschiedenen Arten von Stress widerstehen. Das Ziel unserer Forschungstätigkeit ist die Entwicklung von Strategien, diese Mechanismen zu blockieren.

Forschungsergebnisse

Unsere Forschungsgruppe (Kaustubh Datta und Michael Muders an der Mayo Clinic in den USA) hat herausgefunden, dass der lymphangiogene Wachstumsfaktor VEGF-C Tumorzellen vor oxidativem Stress schützen kann. Dabei aktiviert VEGF-C das zentrale antiapoptotische Signalmolekül AKT-1/PKBalpha. Die Aktivierung erfolgt durch den Multiproteinkomplex mTORC2. Unter normalen Bedingungen (ohne Stress) konnte diese Aktivierung nicht beobachtet werden. Der essentielle Rezeptor für die Akt Aktivierung ist Neuropilin-2. Mit diesen Studien konnte eine neuartige Funktion von VEGF-C beschrieben werden.

Schema der Aktivierung von Akt1 durch die Neuropilin-2/mTORC2 Signalachse unter Stress. Die Stress-mediierte Hemmung des Multiproteinkomplexes mTORC2 kann durch VEGF-C/Neuropilin-2 blockiert werden. Dies führt dazu, dass die Phosphorylierung von Akt1, die die Phosphorylierung von GSK3β and FoxO1 induziert, erhalten bleibt (Muders MH et al., Cancer Res 2009, 69 (15)).

Neben der Funktion der Neuropilin-2/mTORC2 Signalkaskade in Krebszellen wurde die Funktion des Adaptermoleküls GIPC1/Synectin an der Mayo Clinic untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Blockade von GIPC1 durch ein Oktapeptid das Tumorwachstum von Pankreaskarzinomen in einem Mausmodell hemmen kann. 

GIPC1/Synectin ist ein wichtiges Adaptorprotein für intrazelluläre Transportprozesse. Es ist unter anderem assoziiert mit dem Tyrosinkinaserezeptor IGF-1R. Die Blockade von GIPC1 durch RNA Interferenz oder durch ein Oktapeptid verringert das Tumorwachstum und die Expression von IGF-1R in Zellkulturversuchen und in einem Mausmodell (Muders MH et al., Cancer Res 2006 66(21) and Muders MH et al., Clin Cancer Res 2009 15(12)).